【李修命專欄】「器官晶元」技術發展迅速(圖)

在2014年9月，實驗生物醫學的年度主題專門探討微生理系統的生物醫學，並介紹由美國國家衛生研究院（NIH）的共同基金資助的轉譯科學推動中心（NCATS）科學家所執行的研究成果。美國國防部研究計畫推動局（DARPA）和美國食品和藥物管理局（FDA）也一同參與計畫之執行。美國食品藥品管理局國家毒理學研究中心主任，威廉史力克二世博士評論道：「目標是十年內完成這個‘人體晶片’──類似1960年代人類登陸月球之壯舉，目前看來似乎不可行，但是我相信從生理/毒理學模擬人體反應之觀點來看，確實是有可能的；即使最終不如預期，大量的基礎生物學和生理學之整合利用也將使我們對於人類健康和疾病過程更甚瞭解」。

來自美國國立衛生研究院（US National Institutes of Health）的Rosemarie Hunziker表示，由於器官的這些特性，實驗室內創造一個具有生理功能的器官難如登天。幸運的是，組織工程學家們似乎找到了突破口。為瞭解決器官的複雜性問題，他們採用多種方法來製造組織。一種方法是將細胞接種到晶元大小的簡化器官模型上，然後將這些模型聯繫起來，觀測器官之間如何相互作用。另一種製造方法是通過培養細胞的自組裝能力，重現真實的器官發育過程，加深研究者們對器官發育的理解。

2015年5月11日，來自哈佛大學等研究機構的一組研究人員利用合成幹細胞成功製備器官晶元，從而實現了器官在體外生長，模擬了病變組織的生長情況。這是科學家首次成功模擬人類組織患病的研究。該研究的成功使得人類在個性化醫療方面前進一大步。哈佛大學（Harvard University）韋斯生物工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的主任因格貝爾博士Donald Ingber表示，器官晶元多為透明，以便對細胞進行高解析度、實時的成像。肝、腎、肺、小腸、脂肪、肌肉和血腦屏障等晶元都在研發中。這些晶元並非我們常見的電腦晶元，而是源自成人皮膚細胞的微型網路，它會在一個極小的、類似管道的塑料內庭(plastic chamber)上培育，然後膠合到一塊顯微鏡載片上。這項研究的目的，是為了找到一種瞭解人體組織存活的方法，然後模擬真實人類器官功能。

加州大學伯克利分校的研究人員也在探索這一領域。他們嘗試在一塊小晶元上面使用人類誘導多能幹細胞「培育」人類器官組織，如心臟和肺。這些成年幹細胞能被誘導回到胚胎狀態，而後被引導形成許多不同類型的組織。在器官晶元中使用這類幹細胞會讓一個設備更有可能代表單個病人——你也可以叫它「晶元病人」。在這種情況下所有微型器官會來自同一個人，然後可以在這個設備上展開測試，看看怎樣的藥物和劑量組合對這名病人的療效最好。北卡羅來納大學和RTI International的研究人員合作開發出一種生物晶元能夠幫助科學家在晶元上模擬研究呼吸系統疾病，這一晶元的準確性甚至超過了動物模型實驗。這種生物晶元是由呼吸道粘膜細胞、間質成纖維細胞以及血管內皮細胞三層構成，同時這三層細胞被納米孔膜相互分離開來以達到模擬肺部組織的不同層次結構的目的。

柏林科技大學生物技術研究所和德雷斯頓研究所（Dresden-based Institute）的研究人員合作，共同設計了一種新的解決方案——多器官晶元，以驚人的準確性複製了人體複雜的代謝過程。研究人員表示，他們是按照1：100,000的比例複製人類機體結構：各種器官的細胞位於晶元內的不同位置，而這些「微型器官」通過細小管道彼此連接。一個微型泵會持續通過這些微通道為各處「器官」輸送液體細胞培養液，模擬人體的血液循環系統。CN Bio公司隸屬與牛津大學，現在的辦公地點設在韋林花園城。「量子-B」研製目的就是為了幫助研究人員找到一種治療乙肝的方法，乙肝是感染乙肝病毒而導致的疾病。器官晶元不含有完整的器官，只不過是克隆了相關器官的幾個細胞。CN Bio公司製造的肝臟晶元使用了微型支架來支撐肝細胞，這些肝細胞的主人因為多種原因，不能進行肝移植；這種技術是CN Bio公司和麻省理工的琳達·格裡菲思的研發團隊共同研究的成果。

大部分器官晶元使用聚合物這樣的合成材料製造。此類材料製造的器官晶元可能是透明的，可以使用顯微鏡來觀察細胞情況。（一些器官晶元使用光蝕工藝製造，與製造電腦晶元的工藝類似，這也是器官晶元的名稱由來。）器官晶元採用人體細胞培養，結構十分精細。只要具備合適的條件，培養的人體細胞能自然地生長，如同在人體內一樣，並且這些細胞的反應也和在人體內一樣。一種被稱為微流體的技術被用來向器官晶元裡的細胞提供營養，該技術採用微型管道，向細胞注入與血液成分類似的液體。

目前很多實驗室仍不具備製造器官晶元的能力。已有數個實驗室通過成立公司的方式將這些器官模型商品化。因格貝爾博士成立的Emulate公司，開發基於器官晶元的、高通量的藥物篩選和毒性測試系統。由麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的Sangeeta Bhatia共同創立的Medford公司，則通過精確細胞接種位置來製造更模擬的肝臟晶元。這些公司的產品都主要針對藥物篩選。而由美國弗吉尼亞大學（University of Virginia）的兩位科學家成立的HemoShear Therapeutics公司則主攻器官建模系統，其中包括模擬組織中血流的系統。

動物實驗在現代醫學與生物學中佔據了極為重要的位置，但是經費以及動物倫理也成了難以迴避的問題。美國國家衛生研究院報導30%以上的人類臨床試驗因為藥物在人體作用方式和動物不同而失敗。美國國防部高級研究計畫局是美國國防部的一個研發機構，正在研究將十種器官細胞整合到一個晶元上。 「晶元人」項目要求科學家製造10個不同的器官晶元，將它們連接在一起，模仿人體，同時設計一種能自動控制流體流動併進行分析的軟體。或者未來的某一天我們可以將一大堆「器官晶元」組裝到一起，創造出一個完整「晶元人」？

因格貝爾博士和桑耶塔·巴蒂亞的發表在《自然生物技術》上的技術觀點，器官晶元還有幾個難題有待解決。採用朔料材料製造的器官晶元還需進一步改善，因為朔料材料會吸收某些特定混合物，包括某些藥物，對測試結果產生影響。對於那些連接在一起的器官晶元，研究人員表示：必須找到「一種通用血液替代品」，該「血液替代品」必須是一種單一培養基，能為所有器官組織提供養分，具備和血液一樣的功能。要完全停止所有級別的大規模動物實驗，器官細胞技術還得有十年的時間才能達到。一些生物醫藥機構可能還沒適應使用器官晶元，他們表示人體的免疫反應是複雜的，例如藥物對神經系統的影響。隨著器官晶元技術的改進和研究人員對器官晶元有了更好的瞭解，保守的監控機構會獲得足夠信心來採用器官晶元技術來替代部分動物實驗。