癌症治療的新趨勢-腫瘤免疫療法
--專訪袁健達博士
[看中國記者柳笛紐約採訪報導] 腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，身體部分細胞不受控制的增生所導致異常病變，一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類，而惡性腫瘤又稱為癌症。長期以來，有關癌症的病因，診斷，預防，與治療方面的研究一直是醫學上的一大課題。帶著對癌症治療的威廉亚洲官网 進展的問題，本報記者採訪了紐約紀念癌症中心，路德維希癌症免疫治療中心，免疫監測中心主任袁健達博士。
記者問（下簡略為問）：袁博士，請您先介紹一下您的工作單位情況好嗎？
袁健達博士答（下簡略為答）：我工作的單位全名英文叫Memorial Sloan－Kettering Cancer Center，翻譯成中文是「紐約紀念癌症中心」，成立於1874年，有著非常悠久的歷史。作為腫瘤專科醫院，一直致力於腫瘤方面的研究，從基礎到臨床，在世界上有很大的影響力。 就我個人來講，已經從事近20年的腫瘤臨床和腫瘤研究，我畢業於上海醫科大學，現在叫復旦醫學院，畢業後在上海腫瘤醫院擔任腫瘤外科醫生， 師從國內著名的腫瘤學家瀋鎮宙教授。上海腫瘤醫院當時是上海醫科大學的附屬醫院，在國內是數一數二的腫瘤專科醫院。腫瘤醫院的外科創始人李月雲教授也曾在這裡「紐約紀念癌症中心」完成外科的培訓，回國前已經是「紀念癌症中心」外科主治醫師。
外科對早期的癌症治療效果很好，但是對晚期的腫瘤的治療在醫學領域來講一直沒有突破，所以我從臨床的角度一直都十分困惑，也一直想尋找攻克癌症，特別是晚期癌症的治療方法。十多年前有機緣來到美國，開始接觸免疫治療，從基礎免疫，然後慢慢地到臨床免疫。「紐約紀念癌症中心」不光是一個臨床醫院，它在基礎研究，特別是腫瘤基礎研究方面，每年投下了大筆的科研經費，而且擁有大批世界上頂級的腫瘤相關領域研究的科學家，我感覺自己非常榮幸有機會在這樣的一個單位工作，與他們一起進行科研合作，開發新的腫瘤治療方法。
腫瘤的發病率
問：。腫瘤一直都是人類主要死亡原因之一，那目前腫瘤的發病率怎麼樣呢？
答：談到腫瘤的發病率，我們也知道從上個世紀開始到現在，隨著疾病譜的變化，上個世紀初的很多感染性疾病，隨著抗生素的發展，已經逐步得到控制。逐漸地很多慢性疾病成為主要的發病或者死亡的因素，而腫瘤的發病率也是越來越高。例如大家知道的女性的乳腺癌，男性的前列腺癌，包括肺癌，腸癌，這些都是非常常見的，雖然每個地區每個國家（發達國家和發展中國家）在排序上稍微有一些變化，但是總體來講腫瘤發病率是越來越高，成為一個主要的導致人類死亡的原因之一。
問：年紀越大得癌症的機會越大，但是據一些報導講，腫瘤的發病率趨向於年輕化。。。
答：是的，不僅是中國大陸，在海外，美國都有腫瘤年輕化的趨勢，特別以乳腺癌為例，它的發病率也有年輕化的趨勢。 各種各樣的從西醫角度的學術報導和研究，認為腫瘤的發病有幾大因素，從最簡單我們認為的遺傳因素，例如有很多遺傳基因認為跟乳腺癌的發病有關係。 此外，生活習慣，生活環境，飲食習慣，接觸很多化學成分，致癌因素，如國內的黃曲黴素，就是導致肝癌發病的因素之一。 再有某些細菌，病毒的感染可以直接導致腫瘤的發生。跟古人比，現代生活有著越來越多紛繁複雜的選擇，同時，人類也面對更多的各種壓力，可能也會在某些程度來講導致腫瘤的發生。 當然因為有些疾病已經得到控制了，那腫瘤的疾病就相對來講越來越高。簡單來講，遺傳因素，飲食因素，化學因素，基因的因素，包括病毒感染等，被認為是主要幾大腫瘤發病的原因之一。隨著時代的發展，生活方式的改變，遺傳因素的積不斷累，都是有可能導致腫瘤發病年輕化的原因。
癌症的傳統治療方法及新突破
問：您多年從事腫瘤的治療與研究，請問腫瘤或癌症的傳統治療方法主要都有哪些呢？
答：從上個世紀開始，一直到本世紀初吧，最傳統的治療方法有四個方面，一個是手術，大家都非常熟悉，然後是放療，化療，和綜合性的治療。所謂的綜合性的治療就是說幾個治療方法協調運作。比方手術加上化療，在國內的話，手術化療再加上中醫的調理等。手術和放療原則上來講都屬於局部性治療。手術就是把局部腫瘤拿掉了，雖然有全身性放療，但絕大多數放療屬於局部性治療。 化療儘管也有局部給藥的，但是屬於全身性治療，通過靜脈血管注射藥物到全身，希望藥物可以有效到達腫瘤部位，殺傷腫瘤細胞。但是我們大家都非常熟悉，化療的副作用很大。因為化療本身治療的原理是針對腫瘤細胞的高分裂特徵，所以只要是分裂中的細胞，化療藥物都會把它殺死，它可以起到殺死腫瘤的作用，同樣在我們機體內正常分裂的細胞如骨髓中造血幹細胞，那化療也同樣會殺死體內這些高分裂的正常細胞。所以常見的副反應就有白細胞降低等。白細胞是重要的免疫功能的細胞。白細胞如太低就有感染的風險。這也就是為什麼，每次化療前都要查白細胞的數量， 白細胞太低了就不能用化療。 所以長期以來人們一直希望能夠找到只對腫瘤有效果，而對正常細胞沒有影響的特異性化療藥物。
那現在我就多花點時間講講現代的免疫治療。近十年來，在腫瘤免疫治療方面有了一個非常大的突破，也可以說給人類帶來很多希望。 免疫治療應該追溯到19世紀末的時候，當時 William Coley醫生是我們醫院的一個外科醫生，他可以說是腫瘤免疫治療的先驅者。他在自己臨床治療中發現當他把一個殺死的細菌的混合物注射到一個患有肉瘤的病人腫瘤內，結果這個腫瘤就消失了。這種治療方法不是對所有的病人有效，同時又有引發病人感染的附作用。在當時，對其治療的機理不是太清楚。 現在我們知道他當時給的不是特異性的，認為他給的主要成分是殺死化膿性鏈球菌細菌，它會激發病人自身的免疫力，從而把那個腫瘤給消除了。這樣一直到上個世紀五六十年代，我的導師Lloyd Old博士，他是現代免疫學的創始人，於1957年來到紐約紀念癌症中心做住院醫生。他重提的免疫治療的概念，一身致力於尋找對晚期腫瘤的免疫治療法。他對William Coley醫生治療的成分經一步研究發現其主要成分是腫瘤壞死因子。 在這些病例中我們發現有一個很重要的突破點，就是承認我們機體本身有一個免疫系統，具有抵抗疾病，腫瘤的能力。從上個世紀五十年代，到六十年代，發現了一些組織相關抗原，到70年代發現了不同的淋巴細胞，再到了80年代的時候不光是發現淋巴細胞，而且淋巴細胞有不同的分型，淋巴細胞有不同的功能，可以識別不同的抗原， 以及細胞因子的發現。發現腫瘤特異性相關抗原是上個世紀90年代的一個很大的飛躍，在那一段時間發現了很多不同腫瘤的抗原。 這種抗原可能在腫瘤細胞上表現為高表達，或者是特異性表達，或者說是一種癌基因突變以後產生的特異抗原，也就是一種蛋白，機體可以認識它。所以從整個免疫學來講，由五六十年代的慢慢認識免疫系統，到逐步的更瞭解，發現有不同類型的免疫細胞，腫瘤上有不同的抗原，免疫細胞可以識別它這個過程。
從上個世紀90年代到這個世紀處的十年間出現了很多利用免疫的治療，那時候還不叫免疫治療，就講接種治療（vaccine）。 就是給病人接種，激活細胞的免疫，產生腫瘤免疫，那段時間整個領域都是認為，如果我們知道了腫瘤抗原，知道了免疫細胞，那就可以完全針對這個抗原，給相關的免疫的治療，達到控制治療腫瘤的效果。大家知道洛克菲羅大學Ralph Steinman 博士他去年獲得諾貝爾醫學獎，就是因為他對抗原樹突狀細胞研究的貢獻。但真正在臨床上最大的突破，就是在過去的10多年當中，這就要講到我現在的導師James Allison 博士，當時他還在斯坦福的時候，他發現在T細胞上有個抑制T細胞功能的抗原叫殺傷性T淋巴細胞抗原4 （CTLA-4）。 他設想如果我用抗體把這個抑制性的功能去掉，那就等於是激活了T細胞。就從這麼一個很簡單的思路，從動物試驗開始，然後跟施貴寶藥廠合作，製成藥物，進行3期的臨床試驗。到去年四月份，第一例用單個抗原抗體（商品名叫YERVOY）治療四期的黑色素瘤，發現有明顯的延長生命的效果。 這是FDA(美國食品藥品監督管理局)第一個批准的影響晚期黑色素瘤的病人生存的藥物，效果是非常好的。
免疫治療給癌症病人帶來福音
到目前為止，在我們單位我們已經用CTLA-4的抗體治療了三百多個黑色素瘤病人，有很多可喜的晚期腫瘤的臨床效果。 有的病人是肝，肺，腦，多處轉移，打了兩針以後，腫瘤全部消失了。 而我們的第一個病人，她非常年輕，只有29多歲，患晚期黑色素瘤。治療以後痊癒了，痊癒以後，她就結婚了，還生了兩個孩子， 一兒一女。我記得是06年的5月19號，給她打了第一針，到現在已經是差不多六年了，而且是痊癒。這個網上及很多大的媒體上都有報導。我們有好幾個這樣的痊癒病人，其中有一個病人，我們在2002年的時候給他做了樹突狀細胞接種，後來又復發了。 然後又給他這個CTLA-4的抗體，也痊癒了。這是不用其他化療的單獨一種藥物治療的效果，所以說是非常可喜的。 目前這個藥物也在對其他腫瘤進行嘗試，在我們醫院對乳腺癌，前列腺等也在嘗試。這個藥物只是打開了一條路，還需要更多的合作。
免疫治療的副作用
問：這種免疫治療的副作用怎樣呢？
答：還是有一些副反應的，不是說是完全沒有任何的副反應，因為他激活這個免疫系統以後，比如說在消化道，會引起腹瀉，還有類似自身免疫系統激活過度以後的副反應。 但是總的來講，通過藥物用量的調整，通過適當的對症治療，還是基本上能夠控制的。每個病人的免疫副反應也不盡一樣。
問：相對傳統的化療，那免疫治療的副作用是否已經降到很低了？
答：免疫治療的副作用不一樣， 它不影響我們剛才講的骨髓造血啊，脫髮啊，等。 它的主要副反應是免疫相關的，這種副反應有一種好處就是它帶有一定的時效性，可以通過調整劑量，調整不同的方式來控制。 這個藥物在FDA通過以後，因為是新一類的治療方式施貴寶藥廠也花費了很多時間來教育那些臨床醫生，怎麼樣提早發現副反應，及時處理，以避免更嚴重的負面效果。
免疫治療與靶向治療
問：現在有很多的研究是關於基因突變，及針對這些突變的抗體治療，請您談談這方面的情況。
答：我們也在做這方面的研究，但是又有所不同，以這個叫靶向（target）治療為例，它不同於以往的化療，這種治療的機理是，比如發現了在一個傳導系統當中的一個酶，或者是某一個信號，而導致某個惡性腫瘤。那就開發直接針對/抑制這個目標或靶子（target）的藥物（抗體），效果也非常好。現在有很多藥廠都在開發這方面的藥物。 還是以黑色素瘤為例，因為我們在這方面的研究比較多，靶向治療的短期效果非常好，但是有一個問題，就是復發率也高，那說明意思呢？因為靶向治療的原理是基於傳導系統，如果說99%的腫瘤是因為這個傳導系統的話，那就非常有效果。但是你把這個99%的腫瘤殺傷以後，還有剩下的1%的腫瘤不是通過這個傳導系統引起的，它就會又長出來。另外靶向治療本身也可導致癌症。已經有相關的病例報導。所以現在的趨勢是把這個靶向治療跟免疫治療合併。剛才忘記提到一個免疫治療非常重要的特點，這種治療一旦有效果以後，會一直有效果，就像我剛才講的第一個病人已經隨訪六年了。這也是免疫治療跟其他治療的不同的地方，至於它的機理，我們還在研究中。 我們認為很可能是免疫系統裡的記憶性免疫細胞在治療中增加了，由於這種記憶性免疫系統存在以後，避免腫瘤的復發。這是免疫治療與靶向治療完全不一樣的地方，所以現在很多人熱衷於把這兩個加起來，也就是把靶向治療的短期效果與免疫治療的長期效果結合起來。 我們中心也參與很多這方面的臨床試驗。
問：免疫治療是否有不成功的病例呢？
答：當然有啊，像我們剛才講的這個藥物只有20-35%的病人有效果，那也就是75%的病人還沒有達到很好的臨床效果，所以這也是我們要進一步不斷的去摸索其他的治療辦法。 但是有一點是非常重要的，今年六月初在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會年會上，在那個大會上報告了另外兩個抗體 (anti-PD-1, anti-PD-L1 抗體)，這兩個抗體的臨床效果非常好，雖然還沒到臨床三期試驗，但是從一期跟二期的效果非常好，不光是對黑色素瘤，對其他腫瘤，如肺癌，腎癌，都已經有非常好的效果。 所以我們中心的腫瘤免疫研究已經從黑色素瘤延拓展到更多其他的腫瘤，我們已經在開始治療肺癌病人和腎癌病人。大家都覺得這個藥物很有前景。儘管現在下結論還太早，但是臨床的初期效果非常的好，尤其對肺癌的治療效果更是可喜。
問：那癌症患者怎麼才能夠得到這種治療呢？
答：如果是FDA批准的藥物，只要是腫瘤專科醫生應該都可以給病人提供相關的治療。如果還是在臨床實驗中的藥物，就只能到這種中心或者是專科醫院才有可能。 我們醫院的網站上都有這方面的信息，也可以根據自己的疾病去找專科醫生，他們會提供更多這方年的諮詢。
免疫治療與中醫的關係
問：因為我們的報紙就是華人的讀者，華人總是對中國傳統的醫學情有獨鍾吧，請問中醫和這種免疫治療有沒有什麼關係呢？
答：這個問題提的非常好，因為我自己在醫學院讀書的時候，也是對中醫抱有很多興趣，而且我認為在西方的整個醫療治療體系中，免疫學可能是最接近於東方醫學 -- 中醫的一整套的治療理念。首先東方醫學講天人合一，我們人是宇宙的一部分，中醫的陰陽五行四診八綱的辯證施治，本身就是承認人體有一整套的防禦疾病，治療疾病的能力。 只是中醫沒有把他冠以一個免疫的概念，而是西方的醫學裡面，把它系統化了。西方的免疫學的跟東方醫學有很多很多相似的地方。舉個很簡單的例子，在免疫學裡面我們把基因，細胞分成兩類： 一類是激活性的分子基因和細胞，一類就是抑制性的分子基因和細胞。 這就像陰陽學說，就是也可以講抑制性的可以定義為是陰，激活性的可以定義為是陽，可以是這樣一種基本的理念。 也就是說在免疫系統裡面，無論是什麼分子，細胞因子等，真是從上到下，完全可以把他分成兩類的。細胞的功能也是如此，當它激活的太厲害了，馬上就有抑制的因子來調整它，抑制太厲害了，又讓其抑制的東西減弱，重新激活，使機體處於這樣一個陰陽互補，循環的一個整體調整狀態，這是簡單的講了陰陽五行。
另外講東方醫學的藥物，去年臨床腫瘤學雜誌刊登了一篇很有趣的病例報導，講的是晚期肝癌的病人，給他吃靈芝膠囊，痊癒了。所以說可能我們要從另外的角度來重新認識東方醫學，東方醫學有他完整的一套治療理念，跟西方醫學是不一樣的。 免疫治療的對象並不是腫瘤，而是針對人體全身免疫系統，想辦法從新激活其防禦系統。 免疫治療和中醫的扶正祛邪異曲同工，讓你的免疫系統能重新恢復起來，去殺傷腫瘤細胞。
免疫學從開始的基本理念，到逐步認識免疫系統，到現在臨床上的時效，可能也是在啟悟很多當代免疫學家。 我接觸過的很多同行是西方人，包括我的導師，他從來沒有放棄對東方醫學的研究，我們都覺得東方學裡面有很多還沒有完全挖掘出來。東方醫學不能僅用中醫藥學來評量，東方醫學是一整套辯證的理念到對應的不同的藥物，在這一層空間對人體的調控的作用。 舉個例子，最近有很多人專門研究蘑菇的萃取物報導，我自己的實驗室也在進行這方面的研究，發現蘑菇中的一些多糖類的東西就直接增強免疫力。當然中醫治療還不是完全靠某一個成分，也可能是綜合調理免疫系統的。現在腫瘤的綜合治療，也是一樣的道理。免疫系統跟東方醫學有很多很多的共同之處，免疫治療的進展也可能不是一件偶然的事。 我希望有越來越多的搞免疫的和搞中醫研究的，將來會有機會在一起來探討和研究， 尤其當我們認識到了西醫已經證實了免疫系統存在以後，可能我們要用另外一種方式來重新評估中醫，復興我們中國的傳統醫學，可能帶來一個新的治療理念，一個新的里程碑。