癌症治疗的新趋势-肿瘤免疫疗法

[williamhill官网 记者柳笛纽约采访报道] 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，身体部分细胞不受控制的增生所导致异常病变，一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，而恶性肿瘤又称为癌症。长期以来，有关癌症的病因，诊断，预防，与治疗方面的研究一直是医学上的一大课题。带着对癌症治疗的威廉亚洲官网 进展的问题，本报记者采访了纽约纪念癌症中心，路德维希癌症免疫治疗中心，免疫监测中心主任袁健达博士。

记者问（下简略为问）：袁博士，请您先介绍一下您的工作单位情况好吗？

袁健达博士答（下简略为答）：我工作的单位全名英文叫Memorial Sloan－Kettering Cancer Center，翻译成中文是“纽约纪念癌症中心”，成立于1874年，有着非常悠久的历史。作为肿瘤专科医院，一直致力于肿瘤方面的研究，从基础到临床，在世界上有很大的影响力。 就我个人来讲，已经从事近20年的肿瘤临床和肿瘤研究，我毕业于上海医科大学，现在叫复旦医学院，毕业后在上海肿瘤医院担任肿瘤外科医生， 师从国内著名的肿瘤学家沈镇宙教授。上海肿瘤医院当时是上海医科大学的附属医院，在国内是数一数二的肿瘤专科医院。肿瘤医院的外科创始人李月云教授也曾在这里“纽约纪念癌症中心”完成外科的培训，回国前已经是“纪念癌症中心”外科主治医师。

外科对早期的癌症治疗效果很好，但是对晚期的肿瘤的治疗在医学领域来讲一直没有突破，所以我从临床的角度一直都十分困惑，也一直想寻找攻克癌症，特别是晚期癌症的治疗方法。十多年前有机缘来到美国，开始接触免疫治疗，从基础免疫，然后慢慢地到临床免疫。“纽约纪念癌症中心”不光是一个临床医院，它在基础研究，特别是肿瘤基础研究方面，每年投下了大笔的科研经费，而且拥有大批世界上顶级的肿瘤相关领域研究的科学家，我感觉自己非常荣幸有机会在这样的一个单位工作，与他们一起进行科研合作，开发新的肿瘤治疗方法。

肿瘤的发病率

问：。肿瘤一直都是人类主要死亡原因之一，那目前肿瘤的发病率怎么样呢？

答：谈到肿瘤的发病率，我们也知道从上个世纪开始到现在，随着疾病谱的变化，上个世纪初的很多感染性疾病，随着抗生素的发展，已经逐步得到控制。逐渐地很多慢性疾病成为主要的发病或者死亡的因素，而肿瘤的发病率也是越来越高。例如大家知道的女性的乳腺癌，男性的前列腺癌，包括肺癌，肠癌，这些都是非常常见的，虽然每个地区每个国家（发达国家和发展中国家）在排序上稍微有一些变化，但是总体来讲肿瘤发病率是越来越高，成为一个主要的导致人类死亡的原因之一。

问：年紀越大得癌症的機會越大，但是据一些报道讲，肿瘤的发病率趋向于年轻化。。。

答：是的，不仅是中国大陆，在海外，美国都有肿瘤年轻化的趋势，特别以乳腺癌为例，它的发病率也有年轻化的趋势。 各种各样的从西医角度的学术报道和研究，认为肿瘤的发病有几大因素，从最简单我们认为的遗传因素，例如有很多遗传基因认为跟乳腺癌的发病有关系。 此外，生活习惯，生活环境，饮食习惯，接触很多化学成分，致癌因素，如国内的黄曲霉素，就是导致肝癌发病的因素之一。 再有某些细菌，病毒的感染可以直接导致肿瘤的发生。跟古人比，现代生活有着越来越多纷繁复杂的选择，同时，人类也面对更多的各种压力，可能也会在某些程度来讲导致肿瘤的发生。 当然因为有些疾病已经得到控制了，那肿瘤的疾病就相对来讲越来越高。简单来讲，遗传因素，饮食因素，化学因素，基因的因素，包括病毒感染等，被认为是主要几大肿瘤发病的原因之一。随着时代的发展，生活方式的改变，遗传因素的积不断累，都是有可能导致肿瘤发病年轻化的原因。

癌症的传统治疗方法及新突破

问：您多年从事肿瘤的治疗与研究，请问肿瘤或癌症的传统治疗方法主要都有哪些呢？

答：从上个世纪开始，一直到本世纪初吧，最传统的治疗方法有四个方面，一个是手术，大家都非常熟悉，然后是放疗，化疗，和综合性的治疗。所谓的综合性的治疗就是说几个治疗方法协调运作。比方手术加上化疗，在国内的话，手术化疗再加上中医的调理等。手术和放疗原则上来讲都属于局部性治疗。手术就是把局部肿瘤拿掉了，虽然有全身性放疗，但绝大多数放疗属于局部性治疗。 化疗尽管也有局部给药的，但是属于全身性治疗，通过静脉血管注射药物到全身，希望药物可以有效到达肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞。但是我们大家都非常熟悉，化疗的副作用很大。因为化疗本身治疗的原理是针对肿瘤细胞的高分裂特征，所以只要是分裂中的细胞，化疗药物都会把它杀死，它可以起到杀死肿瘤的作用，同样在我们机体内正常分裂的细胞如骨髓中造血干细胞，那化疗也同样会杀死体内这些高分裂的正常细胞。所以常见的副反应就有白细胞降低等。白细胞是重要的免疫功能的细胞。白细胞如太低就有感染的风险。这也就是为什么，每次化疗前都要查白细胞的数量， 白细胞太低了就不能用化疗。 所以长期以来人们一直希望能够找到只对肿瘤有效果，而对正常细胞没有影响的特异性化疗药物。

那现在我就多花点时间讲讲现代的免疫治疗。近十年来，在肿瘤免疫治疗方面有了一个非常大的突破，也可以说给人类带来很多希望。 免疫治疗应该追溯到19世纪末的时候，当时 William Coley医生是我们医院的一个外科医生，他可以说是肿瘤免疫治疗的先驱者。他在自己临床治疗中发现当他把一个杀死的细菌的混合物注射到一个患有肉瘤的病人肿瘤内，结果这个肿瘤就消失了。这种治疗方法不是对所有的病人有效，同时又有引发病人感染的附作用。在当时，对其治疗的机理不是太清楚。 现在我们知道他当时给的不是特异性的，认为他给的主要成分是杀死化脓性链球菌细菌，它会激发病人自身的免疫力，从而把那个肿瘤给消除了。这样一直到上个世纪五六十年代，我的导师Lloyd Old博士，他是现代免疫学的创始人，于1957年来到纽约纪念癌症中心做住院医生。他重提的免疫治疗的概念，一身致力于寻找对晚期肿瘤的免疫治疗法。他对William Coley医生治疗的成分经一步研究发现其主要成分是肿瘤坏死因子。 在这些病例中我们发现有一个很重要的突破点，就是承认我们机体本身有一个免疫系统，具有抵抗疾病，肿瘤的能力。从上个世纪五十年代，到六十年代，发现了一些组织相关抗原，到70年代发现了不同的淋巴细胞，再到了80年代的时候不光是发现淋巴细胞，而且淋巴细胞有不同的分型，淋巴细胞有不同的功能，可以识别不同的抗原， 以及细胞因子的发现。发现肿瘤特异性相关抗原是上个世纪90年代的一个很大的飞跃，在那一段时间发现了很多不同肿瘤的抗原。 这种抗原可能在肿瘤细胞上表现为高表达，或者是特异性表达，或者说是一种癌基因突变以后产生的特异抗原，也就是一种蛋白，机体可以认识它。所以从整个免疫学来讲，由五六十年代的慢慢认识免疫系统，到逐步的更了解，发现有不同类型的免疫细胞，肿瘤上有不同的抗原，免疫细胞可以识别它这个过程。

从上个世纪90年代到这个世纪处的十年间出现了很多利用免疫的治疗，那时候还不叫免疫治疗，就讲接种治疗（vaccine）。 就是给病人接种，激活细胞的免疫，产生肿瘤免疫，那段时间整个领域都是认为，如果我们知道了肿瘤抗原，知道了免疫细胞，那就可以完全针对这个抗原，给相关的免疫的治疗，达到控制治疗肿瘤的效果。大家知道洛克菲罗大学Ralph Steinman 博士他去年获得诺贝尔医学奖，就是因为他对抗原树突状细胞研究的贡献。但真正在临床上最大的突破，就是在过去的10多年当中，这就要讲到我现在的导师James Allison 博士，当时他还在斯坦福的时候，他发现在T细胞上有个抑制T细胞功能的抗原叫杀伤性T淋巴细胞抗原4 （CTLA-4）。 他设想如果我用抗体把这个抑制性的功能去掉，那就等于是激活了T细胞。就从这么一个很简单的思路，从动物试验开始，然后跟施贵宝药厂合作，制成药物，进行3期的临床试验。到去年四月份，第一例用单个抗原抗体（商品名叫YERVOY）治疗四期的黑色素瘤，发现有明显的延长生命的效果。 这是FDA(美国食品药品监督管理局)第一个批准的影响晚期黑色素瘤的病人生存的药物，效果是非常好的。

免疫治疗给癌症病人带来福音

到目前为止，在我们单位我们已经用CTLA-4的抗体治疗了三百多个黑色素瘤病人，有很多可喜的晚期肿瘤的临床效果。 有的病人是肝，肺，脑，多处转移，打了两针以后，肿瘤全部消失了。 而我们的第一个病人，她非常年轻，只有29多岁，患晚期黑色素瘤。治疗以后痊愈了，痊愈以后，她就结婚了，还生了两个孩子， 一儿一女。我记得是06年的5月19号，给她打了第一针，到现在已经是差不多六年了，而且是痊愈。这个网上及很多大的媒体上都有报道。我们有好几个这样的痊愈病人，其中有一个病人，我们在2002年的时候给他做了树突状细胞接种，后来又复发了。 然后又给他这个CTLA-4的抗体，也痊愈了。这是不用其他化疗的单独一种药物治疗的效果，所以说是非常可喜的。 目前这个药物也在对其他肿瘤进行尝试，在我们医院对乳腺癌，前列腺等也在尝试。这个药物只是打开了一条路，还需要更多的合作。

免疫治疗的副作用

问：这种免疫治疗的副作用怎样呢？

答：还是有一些副反应的，不是说是完全没有任何的副反应，因为他激活这个免疫系统以后，比如说在消化道，会引起腹泻，还有类似自身免疫系统激活过度以后的副反应。 但是总的来讲，通过药物用量的调整，通过适当的对症治疗，还是基本上能够控制的。每个病人的免疫副反应也不尽一样。

问：相对传统的化疗，那免疫治疗的副作用是否已经降到很低了？

答：免疫治疗的副作用不一样， 它不影响我们刚才讲的骨髓造血啊，脱发啊，等。 它的主要副反应是免疫相关的，这种副反应有一种好处就是它带有一定的时效性，可以通过调整剂量，调整不同的方式来控制。 这个药物在FDA通过以后，因为是新一类的治疗方式施贵宝药厂也花费了很多时间来教育那些临床医生，怎么样提早发现副反应，及时处理，以避免更严重的负面效果。

免疫治疗与靶向治疗

问：现在有很多的研究是关于基因突变，及针对这些突变的抗体治疗，请您谈谈这方面的情况。
答：我们也在做这方面的研究，但是又有所不同，以这个叫靶向（target）治疗为例，它不同于以往的化疗，这种治疗的机理是，比如发现了在一个传导系统当中的一个酶，或者是某一个信号，而导致某个恶性肿瘤。那就开发直接针对/抑制这个目标或靶子（target）的药物（抗体），效果也非常好。现在有很多药厂都在开发这方面的药物。 还是以黑色素瘤为例，因为我们在这方面的研究比较多，靶向治疗的短期效果非常好，但是有一个问题，就是复发率也高，那说明意思呢？因为靶向治疗的原理是基于传导系统，如果说99%的肿瘤是因为这个传导系统的话，那就非常有效果。但是你把这个99%的肿瘤杀伤以后，还有剩下的1%的肿瘤不是通过这个传导系统引起的，它就会又长出来。另外靶向治疗本身也可导致癌症。已经有相关的病例报道。所以现在的趋势是把这个靶向治疗跟免疫治疗合并。刚才忘记提到一个免疫治疗非常重要的特点，这种治疗一旦有效果以后，会一直有效果，就像我刚才讲的第一个病人已经随访六年了。这也是免疫治疗跟其他治疗的不同的地方，至于它的机理，我们还在研究中。 我们认为很可能是免疫系统里的记忆性免疫细胞在治疗中增加了，由于这种记忆性免疫系统存在以后，避免肿瘤的复发。这是免疫治疗与靶向治疗完全不一样的地方，所以现在很多人热衷于把这两个加起来，也就是把靶向治疗的短期效果与免疫治疗的长期效果结合起来。 我们中心也参与很多这方面的临床试验。 

问：免疫治疗是否有不成功的病例呢？

答：当然有啊，像我们刚才讲的这个药物只有20-35%的病人有效果，那也就是75%的病人还没有达到很好的临床效果，所以这也是我们要进一步不断的去摸索其他的治疗办法。 但是有一点是非常重要的，今年六月初在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会上，在那个大会上报告了另外两个抗体 (anti-PD-1, anti-PD-L1 抗体)，这两个抗体的临床效果非常好，虽然还没到临床三期试验，但是从一期跟二期的效果非常好，不光是对黑色素瘤，对其他肿瘤，如肺癌，肾癌，都已经有非常好的效果。 所以我们中心的肿瘤免疫研究已经从黑色素瘤延拓展到更多其他的肿瘤，我们已经在开始治疗肺癌病人和肾癌病人。大家都觉得这个药物很有前景。尽管现在下结论还太早，但是临床的初期效果非常的好，尤其对肺癌的治疗效果更是可喜。

问：那癌症患者怎么才能够得到这种治疗呢？

答：如果是FDA批准的药物，只要是肿瘤专科医生应该都可以给病人提供相关的治疗。如果还是在临床实验中的药物，就只能到这种中心或者是专科医院才有可能。 我们医院的网站上都有这方面的信息，也可以根据自己的疾病去找专科医生，他们会提供更多这方年的咨询。

免疫治疗与中医的关系

问：因为我们的报纸就是华人的读者，华人总是对中国传统的医学情有独钟吧，请问中医和这种免疫治疗有没有什么关系呢？

答：这个问题提的非常好，因为我自己在医学院读书的时候，也是对中医抱有很多兴趣，而且我认为在西方的整个医疗治疗体系中，免疫学可能是最接近于东方医学 -- 中医的一整套的治疗理念。首先东方医学讲天人合一，我们人是宇宙的一部分，中医的阴阳五行四诊八纲的辩证施治，本身就是承认人体有一整套的防御疾病，治疗疾病的能力。 只是中医没有把他冠以一个免疫的概念，而是西方的医学里面，把它系统化了。西方的免疫学的跟东方医学有很多很多相似的地方。举个很简单的例子，在免疫学里面我们把基因，细胞分成两类： 一类是激活性的分子基因和细胞，一类就是抑制性的分子基因和细胞。 这就象阴阳学说，就是也可以讲抑制性的可以定义为是阴，激活性的可以定义为是阳，可以是这样一种基本的理念。 也就是说在免疫系统里面，无论是什么分子，细胞因子等，真是从上到下，完全可以把他分成两类的。细胞的功能也是如此，当它激活的太厉害了，马上就有抑制的因子来调整它，抑制太厉害了，又让其抑制的东西减弱，重新激活，使机体处于这样一个阴阳互补，循环的一个整体调整状态，这是简单的讲了阴阳五行。

另外讲东方医学的药物，去年临床肿瘤学杂志刊登了一篇很有趣的病例报道，讲的是晚期肝癌的病人，给他吃灵芝胶囊，痊愈了。所以说可能我们要从另外的角度来重新认识东方医学，东方医学有他完整的一套治疗理念，跟西方医学是不一样的。 免疫治疗的对象并不是肿瘤，而是针对人体全身免疫系统，想办法从新激活其防御系统。 免疫治疗和中医的扶正祛邪异曲同工，让你的免疫系统能重新恢复起来，去杀伤肿瘤细胞。

免疫学从开始的基本理念，到逐步认识免疫系统，到现在临床上的时效，可能也是在启悟很多当代免疫学家。 我接触过的很多同行是西方人，包括我的导师，他从来没有放弃对东方医学的研究，我们都觉得东方学里面有很多还没有完全挖掘出来。东方医学不能仅用中医药学来评量，东方医学是一整套辩证的理念到对应的不同的药物，在这一层空间对人体的调控的作用。 举个例子，最近有很多人专门研究蘑菇的萃取物报道，我自己的实验室也在进行这方面的研究，发现蘑菇中的一些多糖类的东西就直接增强免疫力。当然中医治疗还不是完全靠某一个成分，也可能是综合调理免疫系统的。现在肿瘤的综合治疗，也是一样的道理。免疫系统跟东方医学有很多很多的共同之处，免疫治疗的进展也可能不是一件偶然的事。 我希望有越来越多的搞免疫的和搞中医研究的，将来会有机会在一起来探讨和研究， 尤其当我们认识到了西医已经证实了免疫系统存在以后，可能我们要用另外一种方式来重新评估中医，复兴我们中国的传统医学，可能带来一个新的治疗理念，一个新的里程碑。